Одна капсула содержит

активное вещество –  небиволола гидрохлорида  2.72 мг, 5.44 мг, 10.88 мг или 21.76 мг эквивалентно небивололу 2.5 мг, 5.00 мг, 10.00 мг или 20.00 мг соответственно,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 101), крахмал прежелатинизированный (Крахмал 1500), маннитол 60 (Пеарлитол 160 С), гидроксипропилметилцеллюлоза (Метоцел Е15 Премиум LV), натрия лаурилсульфата (Тексапон k 12 P PH), целлюлоза микрокристал-лическая (Авицел РН 102), полисорбат 80 (Сепитрап  80), натрия кроскар-меллоза (Ac-Di-Sol), сансет желтый FCF (Е 110) (для дозировок 2.5 мг и 5 мг), железа(III) оксид желтый (Е 171) (для дозировки 10 мг), бриллиантовый синий FCF (AL 11 %-13 %) (Е  133) (для дозировки 20 мг), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Фармакокинетика

После приема внутрь происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. Пища не оказывает влияния на всасывание небиволола. Препарат можно принимать независимо от приема пищи или во время еды.

Небиволол подвергается метаболизации, частично, с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизация небиволола происходит путем алициклического и ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронирования; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизация небиволола путем ароматического гидроксилирования подвержена генетическому окислительному полиморфизму, зависящему от CYP2D6. Биодоступность перорально введенного небиволола составляет в среднем 12% у индивидуумов с быстрым метаболизмом и является почти полной у лиц с медленным метаболизмом. При достижении устойчивого состояния (steady-state) и при одинаковой дозе максимальная концентрация в плазме неизмененного небиволола у индивидумов c медленным метаболизмом приблизительно в  23 раза выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом. При анализе суммы, состоящей из неизмененной субстанции и активных метаболитов, разница максимальных концентраций в плазме является 1,3-1,4-кратной. Исходя из различия в степени метаболизации, дозу небиволола следует устанавливать всегда в зависимости от индивидуальных потребностей пациента: лицам с медленным метаболизмом могут, таким образом, потребоваться более низкие дозы.

У лиц с быстрым метаболизмом период полувыведения энантиомеров небиволола составляет в среднем 10 часов. У индивидуумов с медленным метаболизмом эти значения в 3-5 раз больше. У лиц с быстрым метаболизмом концентрация в плазме RSSS-энантиомера несколько выше, чем таковая SRRR-энантиомера. У индивидуумов с медленным метаболизмом эта разница больше. У лиц с быстрым метаболизмом значения периода полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляют в среднем 24 часа, а у лиц с медленным метаболизмом эти значения, приблизительно, в два раза больше.

Устойчивый уровень в плазме для небиволола у большинства пациентов (лица с быстрым метаболизмом) достигается в течение 24 часов, для гидроксиметаболитов – спустя несколько суток.

При количествах небиволола от 1 до 30 мг концентрации в плазме пропорциональны дозе. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику небиволола.

В плазме оба энантиомера преимущественно связаны с альбумином. Связывание с белками плазмы для SRRR-небиволола составляет 98,1%, а для RSSS-небиволола – 97,9%.

Через неделю после введения 38% дозы выводится через почки и 48% - с калом. Выведение неизмененного небиволола через почки составляет менее 0,5% от дозы.

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью пиковая плазменная концентрация d-небиволола увеличилась в 3 раза, AUC увеличилась в 10 раз, а клиренс понизился на 86%. Исследования на пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились, поэтому небиволол противопоказан для этих пациентов.

Почечная недостаточность

Клиренс небиволола не изменился после применения однократной дозы 5 мг препарата пациентам с легкой почечной недостаточностью (ClCr 50 -           80 мл/мин, n=7), и был незначительно снижен у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (ClCr 30 - 50 мл/мин, n=9), но был понижен на 53% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (ClCr <30 мл/мин, n=5). Исследования у пациентов находящихся на диализе не проводились.

Фармакодинамика

Небием - кардиоселективный бета-адреноблокатор третьего поколения с вазодилатирующими свойствами. Активное вещество представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: D-небиволола и L-небиволола. Небиволол является конкурентным и избирательным блокатором β₁-адренорецепторов (сродство к β₁-адренорецепторам в 288 раз выше, чем к β₂-адренорецепторам), кроме того, оказывает мягкое вазодилатирующее действие за счет модуляции высвобождения релаксирующего фактора (NO) из эндотелия сосудов. Небиволол снижает ЧСС и АД в состоянии покоя и при нагрузке, уменьшает конечное диастолическое давление левого желудочка, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), улучшает диастолическую функцию сердца (снижает давление наполнения), увеличивает фракцию выброса левого желудочка; вызывает антиангинальный эффект у больных ИБС, снижая потребность миокарда в кислороде. Антиаритмический эффект связан с действием на сердечный автоматизм и AV проводимость.

Оптимальное гипотензивное действие проявляется через 1-2 недели лечения. В некоторых случаях максимальный эффект достигается спустя 4 недели.

- эссенциальная артериальная гипертензия

- гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата

- брадикардия (до начала лечения частота сердечных сокращений менее      60 уд./мин), артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст.), кардиогенный шок, синдром слабости синусного узла

- AV блокада II-III степени (без искусственного водителя ритма)

- кардиогенный шок, острая сердечная недостаточность, периоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения действующих веществ, обладающих инотропным эффектом

- нарушение периферического кровообращения, синоатриальная блокада

- нарушения функции печени, печеночная недостаточность

- бронхиальная астма, бронхоспазм в анамнезе

- метаболический ацидоз

- феохромоцитома

-  комбинации с флактофенином и сультопридом

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Взаимодействия, обусловленные фармакодинамикой препарата

Общими для b-адреноблокаторов считаются следующие взаимодействия.

Совместное применение не рекомендуется:

Антиаритмические препараты I группы (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон): может усиливаться воздействие на атриовентрикулярную проводимость и отрицательный инотропный эффект.

Антагонисты кальция типа верапамила / дилтиазема: отрицательное влияние на сократимость и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамила пациентам, принимающим b-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотонии и АВ-блокаде.

Гипотензивные препараты центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдофа, рилменидин): совместное применение с гипотензивными препаратами центрального действия может – из-за снижения тонуса симпатической нервной системы центрального характера (уменьшение частоты сердечных сокращений и ударного объема, вазодилатация) – привести к усугублению сердечной недостаточности. При внезапной отмене, в частности, перед окончанием терапии b-адреноблокаторами, может повышаться вероятность подъема артериального давления (синдром отмены) .

При совместном применении требуется особая осторожность

Антиаритмические препараты III группы (амиодарон): может потенцироваться действие на атриовентрикулярную проводимость.

Галогенизированные летучие анестетики: одновременное применение b-адреноблокаторов и анестетиков может подавлять рефлекторную тахикардию и повышать риск гипотонии. Всегда следует избегать резкой отмены лечения b-адреноблокаторами. Если пациент принимает Небием, то об этом следует сообщить анестезиологу.

Инсулин и пероральные противодиабетические средства: хотя Небием не оказывает влияния на уровень глюкозы, однако при совместном приеме он может маскировать определенные симптомы гипогликемии (сердцебиение, тахикардия).

Баклофен (антиспастический миорелаксант), амифостин (вспомогательное лекарственное средство при терапии противоопухолевыми препаратами):  при одновременном применении с гипотензивными средствами может повышаться вероятность падения артериального давления; поэтому дозу гипотензивных препаратов необходимо соответствующим образом скорректировать.

При совместном применении необходимо учитывать

Гликозиды группы наперстянки: при совместном приеме может быть замедление атриовентрикулярной проводимости. Однако при проведении клинических исследований небиволола признаков этого взаимодействия обнаружено не было. Небиволол не влияет на кинетику дигоксина.

Антагонисты кальция типа дигидропиридина (такие, как амлодипин, фелодипин, лакидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин):  совместный прием может повышать риск гипотонии. У пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, нельзя исключить повышение риска дальнейшего ухудшения насосной функции желудочков.

Антипсихотические, антидепрессивные препараты (трициклические антидепрессанты, барбитураты и производные фенотиазина): при совместном применении гипотензивное действие b-адреноблокаторов может усиливаться по принципу суммирования эффектов.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): не оказывают влияния на гипотензивное действие небиволола.

Симпатомиметики: при совместном применении могут оказывать противоположное b-адреноблокаторам действие. Действующие вещества, обладающие b-адренергическим эффектом, могут привести к беспрепятственной a-адренергической активности симпатомиметиков с наличием как a-, так и b-адренергических эффектов (опасность развития артериальной гипертонии, тяжелой брадикардии и сердечной блокады).

Взаимодействия, обусловленные фармакокинетикой препарата

Поскольку в процессе метаболизма небиволола участвует изофермент CYP2D6, то совместный прием препаратов, ингибирующих этот фермент, в частности, пароксетина, флуоксетина, тиоридазина и хинидина, повышает уровень небиволола в плазме и, таким образом, повышает риск появления выраженной брадикардии и других побочных действий.

При одновременном назначении циметидина повышался уровень небиволола в плазме, однако, без изменения клинической эффективности. Одновременное назначение ранитидина влияния на фармакокинетику небиволола не оказывало.

При условии, что Небием принимается во время еды, а антацидное средство – между приемами пищи, оба лекарственных средства можно назначать вместе.

При комбинации небиволола с никардипином слегка повышались уровни обеих субстанций в плазме без изменения клинической эффективности. Одновременный прием алкоголя, фуросемида или гидрохлортиазида влияния на фармакокинетику небиволола не оказывал. Небиволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Общими для b-адреноблокаторов являются следующие предупреждения и меры предосторожности.

Анестезия

Блокада b-адренорецепторов уменьшает риск нарушений сердечного ритма при введении в наркоз и интубации. Если при подготовке к хирургическому вмешательству блокаду b-адренорецепторов необходимо прервать, то b-адреноблокаторы следует отменить не менее чем за 24 часа до этого.

Определенные анестетики, вызывающие угнетение миокарда, следует применять с осторожностью. Появление вагусных реакций у пациента можно предупредить с помощью внутривенного введения атропина.

Сердце и сосуды

Как правило, b-адреноблокаторы не назначаются пациентам с нелеченной сердечной недостаточностью до тех пор, пока не стабилизируется их состояние.

У пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, прекращать терапию b-адреноблокаторами следует постепенно, то есть в течение            1–2 недель. При необходимости – чтобы воспрепятствовать обострению стенокардии – рекомендуется одновременно начать лечение препаратами-заменителями.

Блокаторы b-адренорецепторов могут вызывать брадикардию. Если пульс в покое снижается до значений ниже 50–55 ударов в минуту и/или у пациента развиваются симптомы, указывающие на брадикардию, то дозу следует уменьшить.

Блокаторы b-адренорецепторов следует применять с осторожностью у:

- пациентов с нарушениями периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром Рейно, перемежающаяся хромота), так как может наступить обострение этих заболеваний;

- пациентов с АВ-блокадой I степени в связи с отрицательным воздействием b-адреноблокаторов на проводимость;

- пациентов со стенокардией Принцметала из-за вазоконстрикции коронарных артерий, обусловленной активизацией a-адренорецепторов: блокаторы b-адренорецепторов могут увеличивать частоту и продолжительность приступов стенокардии.

Комбинация небиволола с антагонистами кальция типа верапамила и дилтиазема, с противоаритмическими средствами I группы, а также с гипотензивными препаратами центрального действия не рекомендуется.

Обмен веществ и эндокринная система

Небием не оказывает влияния на уровень глюкозы у больных диабетом. Несмотря на это, в данном случае необходимо соблюдать осторожность, поскольку небиволол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (тахикардия, сердцебиение).

При гиперфункции щитовидной железы b-адреноблокаторы могут маскировать такой симптом заболевания, как тахикардия. При внезапном прекращении терапии эти симптомы могут усилиться.

Дыхательные пути

У пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей b-адреноблокаторы следует применять с осторожностью, так как может усилиться констрикция дыхательных путей.

Прочее

Пациентам с псориазом в анамнезе назначать b-адреноблокаторы следует только после тщательной оценки ситуации.

Блокаторы b-адренорецепторов могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

В начале лечения хронической сердечной недостаточности небивололом требуется регулярное наблюдение за пациентом. Не следует резко прекращать лечение без настоятельной необходимости.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по действию Небиволола на способность управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы не проводились. Исследования фармакодинамики показали, что небиволол не оказывает влияния на психомоторную функцию. При управлении транспортными средствами или обслуживании механизмов следует учитывать, что иногда могут иметь место головокружение и чувство усталости.

Эссенциальная гипертензия

Взрослые

Средняя суточная доза составляет 5 мг небиволола (1 таблетка один раз в сутки); ее желательно принимать всегда в одно и то же время суток. Препарат можно принимать во время еды.

Гипотензивный эффект проявляется через 1-2 недели лечения. Иногда оптимальное действие достигается лишь спустя 4 недели. При необходимости дозу можно увеличить до максимальной суточной дозы в     10 мг (2 таблетки в один прием).

Комбинация с другими гипотензивными средствами

Блокаторы b-адренорецепторов можно применять как для монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами. До сих пор дополнительный гипотензивный эффект наблюдался только при комбинации небиволола 5  мг с 12,5-25 мг гидрохлортиазида.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для больных, страдающих почечной недостаточностью, рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 5 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В отношении применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью или нарушением функции печени имеется лишь ограниченное количество данных. По этой причине применение Небиема у таких пациентов противопоказано.

Пожилые пациенты

Для пациентов старше 65 лет рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 5 мг. Однако, учитывая недостаточный опыт применения препарата у пациентов старше 75 лет, при его назначении этим пациентам требуется осторожность и тщательный контроль.

Дети и подростки

Исследования по применению препарата у детей и подростков не проводились. По этой причине применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.

Данных, касающихся передозировки небиволола, не имеется.

Симптомами передозировки b-адреноблокаторов являются: брадикардия, артериальная гипотония, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.

Лечение

В случае передозировки или развития реакции гиперчувствительности следует обеспечить постоянное наблюдение за пациентом и лечение в условиях отделения интенсивной терапии. Рекомендуется контроль содержания глюкозы в крови. Всасыванию действующего вещества, еще находящегося в желудочно-кишечном тракте, можно воспрепятствовать путем промывания желудка, назначения активированного угля и слабительных средств. Может понадобиться проведение искусственной вентиляции легких. Для устранения брадикардии или повышенной ваготонии рекоменуется введение атропина или метилатропина. Лечение гипотонии и шока следует проводить с помощью плазмы/плазмозаменителей и, при необходимости, катехоламинов.

Бета-блокирующее действие можно купировать медленным внутривенным введением изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы, приблизительно, 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, до достижения ожидаемого эффекта. В случаях резистентности изопреналин можно комбинировать с допамином. Если эта мера не приводит к желаемому эффекту, то можно ввести в/в глюкагон из расчета 50-100 мкг/кг. При необходимости инъекцию в течение часа следует повторить и затем – если нужно – провести в/в инфузию глюкагона из расчета 70 мкг/кг/час.                В экстремальных случаях – при брадикардии, резистентной к терапии – можно применить искусственный водитель ритма.

Часто (≥ 1/100 до <1/10)

- головная боль, головокружение, парестезии, чувство усталости

- затруднение дыхания

- запор, тошнота, диарея

- одышка, отеки

Иногда (≥ 1/1 000 до <1/100)

- кошмарные сновидения, депрессия

- нарушения зрения

-брадикардия, сердечная недостаточность

- замедленная AV-проводимость/ AV-блокада

- ортостатическая гипотензия, усугубление перемежающейся хромоты

- бронхоспазм (в.т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе)

- нарушение пищеварения, метеоризм, рвота

- зуд, кожная сыпь

- импотенция

Очень редко (<1/10 000) или частота неизвестна

- обморок

- обострение псориаза

- ангионевротический отек, реакции повышенной чувствительности

- синдром Рейно, похолодание/цианоз конечностей

- галлюцинации, психоз, спутанность сознания

- снижение способности к концентрации внимания

- сонливость, бессонница

- нарушения ритма сердца, кардиалгии

- фотодерматоз

- гипергидроз

- сухость глаз

- окуло-мукокутанная токсичность по практололовому типу

- ринит

Хранить в сухом, защищённом   от  света месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не использовать по истечении срока годности.