Одна капсула содержит

активное вещество – флуконазол 150 мг

вспомогательные вещества: лактоза, крахмал, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат

состав оболочки капсулы: флоксин В, солнечный закат желтый (Е110), титана диоксид (Е 171), желатин.

Фангифлю назначают взрослым для лечения следующих грибковых инфекций:

- криптококковый менингит

- кокцидиоидомикоз

- инвазивный кандидоз

- кандидоз слизистых оболочек (включая орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурию и хронический кожно-слизистый кандидоз)

- хронический атрофический кандидоз полости рта (стоматит при зубных протезах), когда гигиена полости рта или местное лечение неэффективны

- вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия неэффективна

- кандидозный баланит, когда местная терапия неэффективна

- дерматомикоз, включая микоз стопы, микоз тела, tinea versicolor и кожные кандидозные инфекции, когда показана системная терапия

- tinea unguinium (онихомикоз), когда другие препараты неэффективны.

 

Фангифлю показан взрослым для профилактики:

- рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива

- кандидоза ротоглотки или пищевода у инфицированных ВИЧ, которые подвергаются высокому риску рецидива

- для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год)

- кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию, или у пациентов, получающих трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток).

 

Материал для выделения и идентификации возбудителей грибковой инфекции и других соответствующих лабораторных исследований (серология, гистопатология) должен быть получен до начала терапии. Фангифлю может быть назначен до получения результатов посева и других лабораторных исследований, однако, как только результаты станут доступны, следует соответственно скорректировать применение препарата.

Следует учитывать официальные инструкции по надлежащему использованию противогрибковых средств.

 

- гиперчувствительность к флуконазолу, родственным азольным веществам или к любому из вспомогательных веществ

- одновременный приём терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более;

- совместное применение терфенадина

- совместное применение других лекарственных препаратов, продлевающих интервал QT и метаболизирующихся через цитохром P450 (CYP) 3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин, противопоказаны пациентам, получающим флуконазол

- детский и подростковый возраст до 18 лет (в составе препарата содержится солнечный закат желтый (Е110), запрещенный к применению у детей)

- лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

Микоз волосистой части головы (tinea capitis)

Флуконазол изучался для лечения tinea capitis у детей. Было показано, что он не превосходит гризеофульвин, а общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому Фангифлю не следует использовать для лечения tinea capitis.

Криптококкоз

Доказательства эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других участков (например, лёгочного и кожного криптококкоза) ограничены, что исключает рекомендации по дозированию.

Глубокие эндемические микозы

Свидетельства эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, лимфоузловой споротрихоз и гистоплазмоз, ограничены, что исключает конкретные рекомендации по дозированию.

Мочевыделительная система

Фангифлю следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции почек.

Недостаточность надпочечников

Известно, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников, и это также может быть применено к флуконазолу. Недостаточность надпочечников, связанная с сопутствующим лечением преднизоном.

Гепатобилиарная система

Пациентам с дисфункцией печени Фангифлю следует назначать с осторожностью.

Фангифлю ассоциируется с редкими случаями серьёзной печеночной токсичности, в том числе с летальным исходом, прежде всего у пациентов с серьёзными заболеваниями. В случаях связанной с флуконазолом гепатотоксичности не наблюдалось очевидной зависимости от общей суточной дозы, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Гепатотоксичность флуконазола обычно обратима при прекращении терапии.

Пациентов, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени.

При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени (существенная астения, анорексия, стойкая тошнота, рвота и желтуха), которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Сердечно-сосудистая система

Некоторые азолы, включая флуконазол, были связаны с продлением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изофермента 3A4 цитохрома P450 (CYP). Во время постмаркетингового наблюдения случаи удлинения QT и двунаправленной тахикардии у пациентов, принимавших Фангифлю, были очень редки. Эти отчёты включали тяжелобольных пациентов с множественными смешавшимися факторами риска, такими как структурная сердечная недостаточность, электролитные аномалии и сопутствующее лечение, которые, возможно, содействовали этим состояниям. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью подвергаются повышенному риску возникновения опасных для жизни желудочковых аритмий и двунаправленной тахикардии.

Фангифлю следует назначать с осторожностью пациентам с потенциально проаритмогенными состояниями.

Совместное введение других лекарственных препаратов, продлевающих интервал QT и метаболизирующихся через цитохром P450 (CYP) 3A4, противопоказаны.

Галофантрин

Было показано, что галофантрин удлиняет интервал QTc в рекомендуемой терапевтической дозе и является субстратом CYP3A4. Поэтому сочетанное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.

Дерматологические реакции

Редко у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, во время лечения флуконазолом. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций на многие лекарственные средства. Если сыпь, которая считается связанной с флуконазолом, развивается у пациента, лечившегося от поверхностной грибковой инфекции, дальнейшая терапия этим лекарственным средством должна быть прекращена. Если у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями появляются высыпания, их следует тщательно контролировать, а введение флуконазола прекратить, если развиваются буллёзные поражения или мультиформная эритема.

Повышенная чувствительность (гиперчувствительность)

В редких случаях сообщалось об анафилаксии.

Цитохром P450

Флуконазол является мощным ингибитором CYP2C9 и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором CYP2C19. Необходимо тщательно наблюдать пациентов на лечении Фангифлю, которые одновременно получают лекарственные средства с узким терапевтическим окном, с метаболизмом через CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин

Следует тщательно контролировать совместное введение флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут с терфенадином.

Вспомогательные вещества

Лактоза

Капсулы содержат лактозу в количестве 27.80 мг. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарство.

Натрий

В составе препарата содержится натрия лаурилсульфат в количестве 0,25 мг в разовой дозе, препарат считается свободным от натрия.

Солнечный закат желтый (Е110)

В составе препарата содержится солнечный закат желтый (Е110) в количестве 0.021 мг, возможно проявление аллергических реакций и противопоказано применение препарата у детей и подростков до 18 лет.

Противопоказано сочетанное применение следующих лекарственных средств

Цизаприд: поступали сообщения о нежелательных реакциях со стороны сердца, включая двунаправленную тахикардию у пациентов, которым были назначены флуконазол и цизаприд. В контролируемом исследовании было установлено, что сочетанное применение флуконазола 200 мг один раз в день и цизаприда 20 мг четыре раза в день дают значительное повышение плазменных концентраций цизаприда и продление интервала QTc. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано.

Терфенадин: ввиду возникновения серьёзных аритмий, вторичных удлинению интервала QTc у пациентов, получавших азол-противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия. В одном исследовании с флуконазолом в дозе 200 мг не удалось продемонстрировать удлинение интервала QTc. Другое исследование флуконазола в дозе 400 мг и 800 мг показало, что флуконазол, принимаемый в дозах 400 мг в день или более, значительно увеличивает уровень терфенадина в плазме при одновременном приёме. Совместное использование флуконазола в дозах 400 мг или более с терфенадином противопоказано. Следует тщательно контролировать совместное введение флуконазола в дозах ниже 400 мг в день с терфенадином.

Астемизол: одновременное введение флуконазола с астемизолом может уменьшить клиренс астемизола. Результатом увеличения концентрации астемизола в плазме может стать удлинение QT и редкие проявления двунаправленной тахикардии. Совместное применение препаратов флуконазол и астемизол противопоказано.

Пимозид: хотя исследования in vitro или in vivo отсутствуют, одновременное введение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Увеличение концентрации пимозида в плазме может привести к удлинению QT и редким проявлениям двунаправленной тахикардии. Совместное введение флуконазола и пимозида противопоказано.

Хинидин: хотя исследования in vitro или in vivo отсутствуют, сопутствующее введение флуконазола с хинидином может привести к ингибированию метаболизма хинидина. Использование хинидина связано с удлинением QT и редким проявлениям двунаправленной тахикардии. Совместное введение флуконазола и хинидина противопоказано.

Эритромицин: сочетанное применение флуконазола и эритромицина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, двунаправленная тахикардия) и, следовательно, внезапную остановку сердца. Совместное введение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендуется сочетанное применение следующих лекарственных средств

Галофантрин: флуконазол может увеличить концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего действия на CYP3A4. Сочетанное применение флуконазола и галофантрина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, двунаправленная тахикардия) и, следовательно, внезапную остановку сердца. Данные комбинации следует избегать.

Сочетанное применение, которое следует использовать с осторожностью

Амиодарон: одновременное введение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению QT. Следует проявлять осторожность, если необходимо использовать флуконазол и амиодарон, особенно при высокой дозе флуконазола (800 мг).

Сочетанное применение лекарственных средств, требующее мер предосторожности и корректировки дозы

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин: совместное назначение флуконазола и рифампицина приводило к уменьшению AUC на 25% и снижению периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов, получающих сопутствующий рифампицин, следует учитывать увеличение дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что при пероральном приёме флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после тотального облучения всего организма при трансплантации костного мозга не происходит клинически значимого ухудшения абсорбции флуконазола.

Гидрохлоротиазид

Совместное введение нескольких доз гидрохлоротиазида пациентам, получающим флуконазол, увеличивало концентрацию флуконазола в плазме на 40%. Такой эффект не должен приводить к изменению режима приёма флуконазола у субъектов, получающих сопутствующие диуретики.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к наблюдаемым/документированным взаимодействиям, упомянутым ниже, существует риск увеличения концентрации в плазме других соединений, метаболизируемых CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, координированных с флуконазолом. Поэтому следует соблюдать осторожность при использовании этих комбинаций, и пациентов следует тщательно наблюдать. Ингибирующий эффект флуконазола на фермент сохраняется через 4-5 дней после прекращения лечения флуконазолом из-за длительного периода полувыведения флуконазола.

Альфентанил: при одновременном лечении флуконазолом (400 мг) и внутривенным альфентанилом (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев AUC 10 альфентанила увеличивался в 2 раза, возможно, путём ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает эффект амитриптилина и нортриптилина. 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены при начале комбинированной терапии и через одну неделю. Доза амитриптилина/нортриптилина должна быть при необходимости скорректирована.

Амфотерицин B: одновременное введение флуконазола и амфотерицина B инфицированным нормальным и иммуносупрессированным мышам показало следующие результаты: небольшой противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции с Cryptococcus neoformans и антагонизм двух лекарственных препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов, полученных в этих исследованиях, неизвестна.

Антикоагулянты: в постмаркетинговом исследовании, как и в случае с другими противогрибковыми средствами азола, сообщалось о случаях кровотечения (кровоподтёки, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в связи с увеличением протромбинового времени у пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарином. При одновременном лечении флуконазолом и варфарином протромбиновое время увеличивалось до 2 раз, вероятно, из-за ингибирования метаболизма варфарина через CYP2C9. У пациентов, получающих антикоагулянты типа кумарина или индандиона одновременно с флуконазолом, следует тщательно контролировать время протромбина. Может потребоваться корректировка дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины (короткого действия), т.е. мидазолам, триазолам: после перорального введения мидазолама флуконазол приводил к значительному увеличению концентрации мидазолама и психомоторных эффектов. Сопутствующее применение флуконазола 200 мг и мидазолама 7.5 мг перорально увеличивало AUC мидазолама и период полураспада в 3,7 раза и 2,2 раза соответственно. Флуконазол 200 мг в день при одновременном применении триазолама 0,25 мг перорально увеличивал AUC триазолама и период полураспада в 4,4 раза и в 2,3 раза соответственно. Потенцированные и длительные эффекты триазолама наблюдались при одновременном лечении флуконазолом. Если сопутствующая терапия бензодиазепином необходима для пациентов, получающих флуконазол, следует рассмотреть уменьшение дозы бензодиазепина, и пациентов следует надлежащим образом наблюдать.

Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и наблюдается увеличение содержания карбамазепина в сыворотке на 30%. Существует риск развития токсичности карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются CYP3A4. Флуконазол имеет потенциал для увеличения системного воздействия антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частое наблюдение за нежелательными явлениями.

Целекоксиб: при одновременном лечении флуконазолом (200 мг в день) и целекоксибом (200 мг) C_max и AUC целекоксиба увеличились на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамидом и флуконазолом приводит к увеличению содержания билирубина в сыворотке и креатинина сыворотки. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: сообщалось об одном фатальном случае интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия фентанила с флуконазолом. Кроме того, у здоровых добровольцев было показано, что флуконазол значительно замедляет выведение фентанила. Повышенная концентрация фентанила может привести к угнетению дыхания. Пациентам следует внимательно следить за потенциальным риском развития угнетения дыхания. Может потребоваться корректировка дозы фентанила.

Ингибиторы HMG CoA-редуктазы: риск миопатии и рабдомиолиза увеличивается, когда флуконазол вводится совместно с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, метаболизирующимися через CYP3A4, такими как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, например, флувастатин. Если необходима сочетанная терапия, пациент должен наблюдаться на предмет симптомов миопатии и рабдомиолиза, и необходимо контролировать креатинкиназу. Введение ингибиторов HMG-CoA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается заметное увеличение креатинкиназы или диагностируется или подозревается миопатия/рабдомиолиз.

Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо на период применения ингибитора уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) и обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Ивакафтор: совместное введение с ивакафтором, потенциометром трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR), повышало уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметил-ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Для пациентов, принимающих сопутствующие умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижать дозу ивакафтора до 150 мг один раз в день.

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Одновременное применение не рекомендуется.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин: флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном лечении флуконазолом в дозе 200 мг в сутки и циклоспорином (2,7 мг/кг/день) наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 2,8 раза. Эта комбинация может быть использована путём снижения дозы циклоспорина в зависимости от концентрации циклоспорина.

Эверолимус: несмотря отсутствие исследований in vivo или in vitro, флуконазол может увеличить концентрацию эверолимуса в сыворотке путём ингибирования CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол увеличивает концентрацию сиролимуса в плазме, предположительно, путём ингибирования метаболизма сиролимуса через CYP3A4 и P-гликопротеин. Эта комбинация может использоваться с корректировкой дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта/концентрации.

Такролимус: флуконазол может увеличить концентрацию в сыворотке при пероральном введении такролимуса до 5 раз из-за ингибирования метаболизма такролимуса через CYP3A4 в кишечнике. Никаких существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось при внутривенном введении такролимуса. Повышенные уровни такролимуса были связаны с нефротоксичностью. Дозу перорального введения такролимуса следует уменьшать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин II рецепторов. Пациенты должны постоянно контролировать своё артериальное давление.

Метадон: флуконазол может повысить концентрацию метадона в сыворотке. Может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): C_max и AUC флурбипрофена были увеличены на 23% и 81% соответственно, при совместном применении с флуконазолом по сравнению с введением только флурбипрофена. Аналогично, C_max и AUC фармакологически активного изомера [S - (+) - ибупрофен] были увеличены на 15% и 82% соответственно, при совместном введении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) по сравнению с введением только рацемического ибупрофена.

Несмотря на то, что флуконазол не изучен специально, он имеет потенциал для увеличения системного воздействия других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частое наблюдение за нежелательными явлениями и токсичностью, связанными с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол ингибирует печёночный метаболизм фенитоина. Сопутствующее повторное введение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно вызывало увеличение фенитоина AUC 24 на 75% и C_min на 128%. При совместном назначении уровни концентрации фенитоина в сыворотке следует контролировать, чтобы избежать токсичности фенитоина.

Преднизон: имелось сообщение о том, что у пациента с пересаженный печенью, получавшего преднизон, развилась острая недостаточность коры надпочечников после прекращения трёхмесячной терапии флуконазолом. Прерывание лечения флуконазолом, по-видимому, вызывало усиленную активность CYP3A4, что привело к увеличению метаболизма преднизона. Пациентов, получающих длительное лечение флуконазолом и преднизоном, следует тщательно контролировать на предмет недостаточности коры надпочечников при прекращении приёма флуконазола.

Рифабутин: флуконазол увеличивает концентрацию рифабутина в сыворотке, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. Имелись сообщения об увеите у пациентов, которым были назначены флуконазол и рифабутин. При комбинированной терапии следует учитывать симптомы токсичности рифабутина.

Саквинавир: флуконазол увеличивает AUC и C_max саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно из-за ингибирования метаболизма саквинавира в печени с помощью CYP3A4 и ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не изучено и может быть более выраженным. Может потребоваться корректировка дозы саквинавира.

Сульфонилмочевина: флуконазол, при одновременном применении, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Частый мониторинг уровня глюкозы в крови и соответствующее снижение дозы сульфонилмочевины рекомендуется при совместном назначении.

Теофиллин: введение флуконазола 200 мг в течение 14 дней приводило к уменьшению средней скорости клиренса теофиллина на 18%. Пациенты, получающие теофиллин в высокой дозе или при повышенном риске токсичности теофиллина, должны наблюдаться на признаки токсичности теофиллина при приёме флуконазола. Терапия должна быть изменена при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб: воздействие тофацитиниба увеличивается при совместном применении тофацитиниба с препаратами, которые приводят как к умеренному подавлению CYP3A4, так и к сильному подавлению CYP2C19 (например, флуконазол), поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в день в сочетании с этими препаратами.

Алкалоиды барвинка розового: хотя исследований нет, флуконазол может увеличить уровни алкалоидов барвинка розового в плазме (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, что, возможно, связано с ингибирующим действием на CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Эта комбинация может быть использована, но следует учитывать частоту нежелательных эффектов, связанных с ЦНС.

Вориконазол: (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): совместное введение вориконазола внутрь (400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дней) и флуконазола внутрь (400 мг на 1-й день, затем 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) привели к увеличению C_max и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% CI: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%) соответственно. Уменьшенная доза и/или частота вориконазола и флуконазола, которые устраняют этот эффект, не были установлены. Мониторинг побочных эффектов, связанных с вориконазолом, рекомендуется, если вориконазол используется после флуконазола.

Зидовудин: флуконазол увеличивает C_max и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, из-за cнижения клиренса перорального зидовудина примерно на 45%. Период полувыведения зидовудина также был увеличен примерно на 128% после комбинированной терапии флуконазолом. За пациентами, получающими такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина. Можно рассмотреть снижение дозы зидовудина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Оральные контрацептивы: два фармакокинетических исследования с комбинированным оральным контрацептивом были проведены с использованием нескольких доз флуконазола. Значимого влияния на уровень гормонов в исследовании 50 мг флуконазола не было, тогда как при 200 мг в день AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40 и 24% соответственно. Таким образом, многократное использование флуконазола в этих дозах вряд ли повлияет на эффективность комбинированного орального контрацептива.

Применение в педиатрии

Противопоказано применение препарата у детей и подростков до 18 лет.

Во время беременности или лактации

Исследование методом наблюдения показало повышенный риск самопроизвольного выкидыша у женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра.

Сообщалось о множественных врожденных аномалиях (включая брахицефалию, дисплазию ушей, гигантский передний родничок, искривление бедренных костей и лучеплечевой синостоз) у грудных детей, чьи матери получали лечение в течение не менее трёх или более месяцев высокими дозами (400-800 мг в день) флуконазола для кокцидиоидомикоза. Связь между использованием флуконазола и этими событиями неясна. Есть данные о репродуктивной токсичности.

Флуконазол в стандартных дозах и при краткосрочном лечении противопоказано применять во время беременности. Флуконазол в высоких дозах и/или при длительном лечении не должен использоваться во время беременности, кроме потенциально опасных для жизни инфекций.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентраций, аналогичных концентрациям в плазме крови. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного использования стандартной дозы 150 мг флуконазола. Грудное вскармливание не рекомендовано после многократного применения или после использования флуконазола в высокой дозе. При применении флуконазола следует оценить пользу для матери при опасных инфекциях и потенциальный риск для ребенка.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не было проведено исследований влияния препарата Фангифлю на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами.

Пациентов следует предупредить о возможности головокружения или судорог при приеме препарата Фангифлю, и им следует рекомендовать не управлять транспортным средством и не работать с механизмами при возникновении какого-либо из этих симптомов.

 

Режим дозирования

Доза должна основываться на характере и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Недостаточный период лечения может привести к рецидиву активной инфекции.

Дозировка у взрослых пациентов

Показания		Дозы	Продолжительность лечения
Криптококкоз	- лечение криптококкового менингита	Доза насыщения: 400 мг в первый день Последующая доза: от 200 мг до 400 мг ежедневно	Обычно не менее 6-8 недель. При угрожающих жизни инфекциях суточная доза может быть увеличена до 800 мг
	- поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива	200 мг ежедневно	Не определена при суточной дозе 200 мг
Кокцидиоидомикоз		от 200 мг до 400 мг ежедневно	От 11 до 24 месяцев или дольше в зависимости от пациента. Доза 800 мг ежедневно может быть рассмотрена для некоторых инфекций, особенно для менингиальных заболеваний
Инвазивный кандидоз		Доза насыщения: 800 мг в первый день Последующая доза: 400 мг ежедневно	В целом рекомендуемая продолжительность терапии кандидемии составляет 2 недели после первого отрицательного результата в культуре крови и прекращения признаков и симптомов, связанных с кандидемией.
Лечение кандидоза слизистой оболочки	- орофарингеальный кандидоз	Доза насыщения: от 200 мг до 400 мг ежедневно Последующая доза: от 100 мг до 200 мг ежедневно	От 7 до 21 дня (пока орофарингеальный кандидоз не перейдёт в состояние ремиссии). Более длительные периоды могут использоваться для пациентов с сильно ослабленной иммунной функцией
	- кандидоз пищевода	Доза насыщения: от 200 мг до 400 мг ежедневно Последующая доза: от 100 мг до 200 мг ежедневно	От 14 до 30 дней (пока кандидоз пищевода не перейдёт в состояние ремиссии). Более длительные периоды могут использоваться для пациентов с сильно ослабленной иммунной функцией
	- кандидурия	от 200 мг до 400 мг ежедневно	От 7 до 21 дня. Более длительные периоды могут использоваться для пациентов с сильно ослабленной иммунной функцией
	- хронический атрофический кандидоз	50 мг ежедневно	14 дней
	- хронический слизисто-кожный кандидоз	От 50 мг до 100 мг ежедневно	До 28 дней. Более длительные периоды - в зависимости от степени тяжести инфекции или лежащего в ее основе ослабления иммунитета и инфекции
Предотвращение рецидива кандидоза слизистой оболочки у пациентов, инфицированных ВИЧ, которые подвергаются высокому риску возникновения рецидива	орофарингеальный кандидоз	от 100 мг до 200 мг ежедневно или 200 мг 3 раза в неделю	Неопределённый период для пациентов с хронической иммунодепрессией
	- кандидоз пищевода	от 100 мг до 200 мг ежедневно или 200 мг 3 раза в неделю	Неопределённый период для пациентов с хронической иммунодепрессией
Генитальный кандидоз	- острый вагинальный кандидоз - кандидозный баланит	150 мг	Разовая доза
	- лечение и профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза (4 или более случаев в год)	150 мг каждый третий день в общей сложности 3 доз (день 1, 4 и 7), а затем 150 мг один раз в неделю поддерживающей дозы	Поддерживающая доза: 6 месяцев.
Дерматомикоз	- tinea pedis - tinea corporis - tinea cruris - candida infections	150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день	От 2 до 4 недель, лечение tinea pedis может продолжаться в течение 6 недель
	- tinea versicolor	От 300 мг до 400 мг один раз в неделю	От 1 до 3 недель
		50 мг один раз в день	От 2 до 4 недель
	- tinea unguium (онихомикоз)	150 мг один раз в неделю	Лечение следует продолжать до замены инфицированного ногтя (рост незараженного ногтя). Восстановление ногтей на руках и ногах обычно занимает от 3 до 6 месяцев и от 6 до 12 месяцев, соответственно. Тем не менее, скорость роста может сильно различаться, а также зависит от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций ногти иногда остаются деформированными.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией		от 200 мг до 400 мг	Лечение следует начать за несколько дней до предполагаемого приступа нейтропении и продолжаться в течение 7 дней после нейтропении после того, как количество нейтрофилов превысит 1000 клеток на мм3.

 

Особые группы пациентов

Дети

Противопоказано применение у детей и подростков до 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

Дозировка должна быть скорректирована на основе функции почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные о пациентах с печёночной недостаточностью ограничены, поэтому пациентам с нарушенной функцией печени флуконазол следует применять с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Корректировка при однократном применении не требуется. У пациентов (включая педиатрическую популяцию) с нарушенной функцией почек, получающих многократные дозы флуконазола, следует назначать начальную дозу от 50 до 400 мг на основе рекомендуемой суточной дозы для показаний. После этой начальной дозы насыщения суточная доза (согласно показаниям) должна основываться на следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент рекомендуемой дозы
>50	100%
≤50 (без диализа)	50%
Регулярный диализ	100% после каждого диализа

Пациенты на регулярном диализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа; в дни без диализа пациенты должны получать сниженную дозу в соответствии с клиренсом креатинина.

Метод и путь введения

Применяется внутрь.

Капсулы следует глотать целиком и независимо от приема пищи.

При переходе с перорального применения на внутривенное или наоборот, нет необходимости менять суточную дозу.

Симптомы

Сообщалось о передозировке препаратом Фангифлю, галлюцинациях и параноидальном поведении.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется симптоматическое лечение (с поддерживающими мерами и промывание желудка при необходимости).

Флуконазол в основном выводится с мочой; принудительный объём диуреза, вероятно, увеличит скорость элиминации. Трёхчасовая сессия гемодиализа снижает уровень препарата Фангифлю в плазме крови примерно на 50%.

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Часто

- головная боль

- боль в животе, рвота, диарея, тошнота

- увеличение в сыворотке крови уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы крови

- сыпь

Нечасто

- анемия

- ухудшение аппетита

- сонливость, бессонница

- судорожные припадки, парестезия, головокружение, извращение вкуса

- головокружение

- запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту

- холестаз, желтуха, увеличение билирубина

- сыпь от применения лекарственного препарата*, крапивница, зуд, повышенное потоотделение

- миалгия

- усталость, недомогание, астения, лихорадка

Редко

- агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения

- анафилаксия

- гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

- тремор

- двунаправленная тахикардия (Torsade de pointes), удлинение интервала QT

- печёночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, эксфолиативный дерматит, ангиодистрофия, отёк лица, облысение

Неизвестно

• лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS – синдром).

По 1 капсуле в контурной ячейковой упаковке из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной. По 1 контурной упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку картонную.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не применять по истечении срока годности.