Одна капсула содержит

активное вещество - флуконазол 100 мг или 150 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат

Состав оболочки капсулы

Крышечка: титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид красный (Е172), железа (III) оксид желтый (Е172), желатин

Корпус: титана диоксид (Е 171), желатин

Состав черных чернил: шеллак, железа (III) оксид черный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520),  аммиака раствор 30%, калия гидроксид

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме внутрь флуконазол хорошо всасывается, и его уровень в плазме (как и системная биодоступность) составляют более 90% от уровня, достигаемого при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасываемость препарата. Максимальная концентрация препарата в плазме, принятого натощак, достигается через 0,5 -1,5 часов после введения. Плазменные концентрации пропорциональны дозе. Уровень в 90% в равновесном состоянии достигается к 4-5 дню при  многократном дозировании 1 раз в сутки. Введение нагрузочной дозы в первый день, в два раза превышающей суточную дозу, обеспечивает достижение 90% плазменных уровней от уровней в равновесном состоянии ко второму дню.

Распределение

Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы является низким (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает  во все исследуемые  жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте  близки к  уровням в плазме. У больных с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости (СМЖ) равны примерно 80% от соответствующих уровней в плазме.

Высокая концентрация флуконазола в роговом слое, эпидерме, дерме и в поте, выше концентраций в сыворотке крови. Флуконазол накапливается в роговом слое. При дозе 50 мг один раз в день концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г и через 7 дней после прекращения лечения концентрация составляла 5,8 мкг/г. При дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23,4 мкг/г и 7 дней после второй дозы - 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после четырех месяцев приема по 150 мг раз в неделю составляла: 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г в поврежденных ногтях, при этом препарат обнаруживался в ногтях еще спустя 6 месяцев после прекращения лечения.

Биотрансформация
Флуконазол метаболизируется лишь в незначительной степени. Из радиоактивной дозы только 11 % выводится из организма в измененном виде с мочой. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9  и CYP3A4 (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Флуконазол также ингибирует изофермент CYP2C19.

Период полувыведения флуконазола длительный, около  30 часов. Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола   пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут  или 1 раз/нед при других показаниях.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ)  <20 мл/мин, период полувыведения увеличивался с 30 до 98 часов. Следовательно, снижение дозы не требуется. Флуконазол выводится при гемодиализе, и в меньшей степени при перитонеальном диализе. После трех часов сеанса гемодиализа около 50% флуконазола выводится из крови.

Фармакокинетика у детей

После введения 2-8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC 38 мкг.ч/мл наблюдался на 1 мг/кг стандартных доз. Средний период полувыведения флуконазола в плазме варьировали от 15 до 18 часов, а объем распределения составлял приблизительно 880 мл/кг после многократных доз. Более высокие периоды плазменного полувыведения флуконазола, приблизительно 24 часа, наблюдались после однократного приема.

Фармакокинетика у пожилых

Фармакокинетические исследования были  проведены  у пациентов в возрасте 65 лет и старше при однократном приеме 50 мг флуконазола внутрь, часть из которых одновременно получали диуретики. C_max составляла 1,54 мкг/мл и достигалась через 1,3 часа после введения дозы. Средняя AUC составляла 76,4 ± 20,3 мкг.ч/мл, период полувыведения   46,2 часов. Эти показатели, в том числе, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент лекарственного средства, восстановленного без изменений в моче (0-24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) выше, чем у нормальных молодых мужчин-добровольцев. Одновременное назначение диуретиков не изменяют AUC или C_max. Изменение распределения флуконазола у пожилых людей связано со снижением показателей функций почек этой группы.

Фармакодинамика

Флуконазол относится к триазольным противогрибковым средствам и специфически подавляет синтез эргостерола в клеточных мембранах микромицетов. Фунгистатическое действие флуконазола заключается в специфическом ингибировании ферментов грибкового цитохрома P-450-опосредованного 14 альфа-ланостеролового деметилирования, важного этапа биосинтеза эргостерола у грибов. Накопление 14 альфа-метил стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола в клеточной стенке гриба и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол показал наличие большей селективности для грибковых энзимов цитохрома P-450, чем различные энзимные системы цитохрома P-450 млекопитающих.

Была доказана его эффективность в борьбе с условно-патогенными микозами, вызванными такими инфекциями как: Candida spp. (в том числе, С. Albicans, С. parapsilosis, C. tropicalis), включая системный кандидоз; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trichophyton spp. Флуконазол также оказался эффективным при лечении глубоких эндемических микозов, включая инфекцию Blastomyces dermatitides; Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, а также Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides Brasiliensis.

Были отмечены случаи суперинфекции другими штаммами Candida, кроме C. albicans, которые часто по своей природе нечувствительны к флуконазолу (напр. Candida krusei). В таких случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Флуконазол обладает высокой специфичностью для ферментов грибкового цитохрома P-450. Доказано, что 50 мг флуконазола в день в течение не более 28 дней не влияют на уровень тестостерона у мужчин или уровень стероида у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозировке 200-400 мг в день не имеет клинически существенного воздействия на уровень тестостерона или на реакцию надпочечников на АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия с антипирином показали, что разовая или многократная доза 50 мг флуконазола не влияет на его метаболизм.

Чувствительность  in vitro

In vitro, флуконазол показывает противогрибковую активность против большинства клинически распространенных видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata показывает широкий спектр восприимчивости, в то время как C. krusei резистентна к флуконазолу.

Флуконазол также обладает активностью in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемических плесневых грибов Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Микомакс^® показан для лечения грибковой инфекции у взрослых:

• Криптококковый менингит (см. раздел «Особые указания»)
• Кокцидиоидомикоз (см. раздел «Особые указания»)
• Инвазивный кандидоз
• Слизистый кандидоз, в том числе кандидоз ротоглотки, пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз
• Хронический атрофический кандидоз полости рта (боль от вставных зубов), если гигиены полости рта или местного лечения недостаточно
• Вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не подходит
• Кандидозный баланит, когда местная терапия не подходит
• Дерматомикоз, включая дерматофитоз, дерматомикоз, паховой дерматомикоз, разноцветный лишай и инфекции кожного кандидоза, когда показана системная терапия.
• Дерматофитный онихомикоз (онихомикоз), когда другие препараты считаются неподходящими.

Микомакс^® показан для профилактики у взрослых:

• Рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива.
• Рецидива ротоглотки или кандидоза пищевода у пациентов, инфицированных ВИЧ, которые подвергаются высокому риску возникновения рецидива.
• Чтобы снизить заболеваемость рецидивирующим вагинальным кандидозом (4 и более эпизодов в год).
• Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, проходящими химиотерапию, или у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (см. раздел «Фармакодинамика»)).

Микомакс^® показан для лечения детей:

       - кандидоза  слизистых (полости рта и глотки, пищевода), инвазивного  кандидоза, криптококкового  менингита 

Микомакс^® показан для профилактики детей:

- кандидозной инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. Микомакс^® можно использовать в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива (см.раздел «Особые указания»).

 

- повышенная чувствительность флуконазолу  или близким по структуре азольным соединениям, а также вспомогательным веществам препарата  и веществам,  входящим в состав оболочки капсулы  (см. раздел «Состав»)

- одновременное применение терфенадина, противопоказано пациентам,  во время многократного применения  Микомакса^®   в дозе 400 мг в день   и более

- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся цитохромом Р450 посредством фермента CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин

- больные с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактозной недостаточностью или  глюкозо-галактозной мальабсорбцией, т.к. капсулы содержат лактозу

С осторожностью при
- почечной недостаточности (см. раздел «Особые группы»)

- нарушении функции печени

- появлении сыпи на фоне применения флуконазола у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

- одновременном применение терфенадина и флуконазола в дозе менее

400 мг/сут;

- потенциально проаритмических состояниях у больных с множественными факторами риска (структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Одновременный прием следующих других лекарственных препаратов противопоказан:

Цизаприд: Поступали сообщения о нарушениях работы сердца, включая желудочковую  тахикардию типа «пируэт», у пациентов, принимавших одновременно флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование показало, что прием флуконазола в дозе 200 мг один раз в день и цизаприда в дозе 20 мг четыре раза в день привело к значительному повышению уровней цизаприда в плазме и удлинению интервала QT. Одновременное лечение флуконазолом и цизапридом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин: Из-за возникновения серьезной сердечной аритмии, вторичной по отношению к удлинению интервала QT, у пациентов, принимавших азольные  противогрибковые препараты в сочетании с терфенадином, исследовалось взаимодействие этих препаратов. Исследование,  проведенное с флуконазолом, не показало удлинения интервала QT при суточной дозе флуконазола 200 мг. При применении флуконазола в дозе 400 или 800 мг в сутки наблюдалось значимое повышение плазменной концентрации терфенадина.

Прием флуконазола в дозе  400 мг или более в сочетании с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты должны тщательно наблюдаться при одновременном приеме терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

 Астемизол: Одновременный прием флуконазола и астемизола может снижать скорость выведения астемизола. Повышение концентрации астемизола в плазме, соответственно, может привести к удлинению  интервала QT и редко к  появлению желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременный прием флуконазола и астемизола противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид:  несмотря на то, что исследования in vitro  и in  vivo   отсутствуют, одновременный прием флуконазола и пимозида может привести к  замедлению  метаболизма пимозида. Повышение концентрации пимозида в плазме может привести к удлинению  интервала  QT и редко к  появлению  желудочковой   тахикардии  типа «пируэт». Одновременный прием флуконазола и  пимозида  противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Хинидин: несмотря на то, что исследования    in vitro  и in  vivo   отсутствуют, одновременный прием флуконазола и хинидина  может привести к  замедлению  метаболизма хинидина. Применение хинидина было связано с удлинением интервала  QT и редко к  появлению  желудочковой   тахикардии  типа «пируэт». Одновременный прием флуконазола и  хинидина противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин: Одновременный прием флуконазола и эритромицина имеет потенциал повышения риска кардиотоксичного воздействия (удлинение интервала  QT, желудочковая    тахикардия  типа «пируэт») и, следовательно, внезапной смерти от нарушения работы сердца. Одновременный прием флуконазола и эритромицина противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременный прием следующих других лекарственных препаратов не может быть рекомендован:

Амиодарон: Одновременный  прием  флуконазола  с  амиодароном  может увеличить удлинение интервала QT пролонгации. Поэтому, следует проявлять осторожность, когда оба препарата сочетаются, особенно с высокой дозой флуконазола (800 мг).

Галофантрин: Флуконазол может повысить концентрацию галофантрина в плазме из-за подавляющего  воздействия на CYP3A4. При одновременном  приеме флуконазола и галофантрина увеличивается риск кардиотоксичного воздействия (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, следовательно, внезапной смерти от нарушения работы сердца. Этой комбинации следует избегать (см. раздел «Особые указания»).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами  требует   соблюдение мер  предосторожности и коррекции     дозы:
Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин: Уменьшение периода полувыведения и флуконазола приблизительно на 20% и снижение его плазменной концентрации на 25% при сочетании флуконазола с рифампицином. Поэтому  больным, получающим одновременно, дозу флуконазола целесообразно увеличить.

Исследования по взаимодействию показали, что при одновременном пероральном приеме флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после общего облучения для трансплантации костного мозга, клинически значительного ухудшения состояния абсорбции  флуконазола зафиксировано не было.

Гидрохлортиазид: в исследовании на фармакокинетическое взаимодействие, одновременный прием здоровыми добровольцами многократных доз гидрохлортиазида и флуконазола обуславливал повышение плазменных концентраций флуконазола на 40%. Влияние такого уровня не обязательно требует изменение режима дозирования флуконазола у пациентов, одновременно получающих сопутствующую терапию диуретиками.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2С9 и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к наблюдаемым/документированным взаимодействиям, указанным ниже, существует риск повышения концентрации в плазме других соединений, метаболизируемых CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном приеме флуконазола.  Поэтому следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций и тщательно контролировать пациентов.

Фермент-ингибирующее  действие флуконазола на ферменты сохраняется на протяжении 4‑5 дней после прекращения приема флуконазол в связи с длительным периодом полувыведения  флуконазола (см. раздел «Противопоказания»).

Альфентанил: В ходе одновременной терапии флуконазолом (400 мг) и внутривенным альфентанилом (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев,   концентрация альфентанила в плазме крови  (AUC 10) повысилась в 2 раза, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4. Возможно, потребуется  корректировка дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию  5-нортриптилина  и/или S-амитриптилина  можно измерить в начале комбинированной терапии и через неделю. При необходимости, следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Антикоагулянты: В ходе постмаркетингового наблюдения, как и в случае

с другими противогрибковыми средствами - производными азола, были зарегистрированы кровотечения (синяки, носовые кровотечения желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) и увеличение протромбинового времени у пациентов, принимавших флуконазол одновременно с варфарином. В ходе одновременного лечения флуконазолом и варфарином, протромбиновое время увеличилось в 2 раза, вероятно, в связи с ингибированием метаболизма варфарина через CYP2C9. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты или антикоагулянты-производные инданедиона и флуконазол, следует тщательно контролировать протромбиновое время. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины (короткого действия), например, мидазолам, триазолам: После перорального приема мидазолама, флуконазол привел к существенному увеличению концентрации мидазолама и психомоторных эффектов. Одновременный прием флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг перорально повысил плазменную концентрацию (AUC) и период полувыведения мидазолама, соответственно, в 3,7 и 2,2 раза. Доза флуконазола на уровне 200 мг в день, принимаемая одновременно с триазоламом в дозе 0,25 мг перорально, увеличила плазменную  концентрацию (AUC)  и период полувыведения триазолама, соответственно, в 4,4  и 2,3 раза. Усиленные  и длительные эффекты триазолама наблюдались при его одновременном приеме с флуконазолом. Если соответствующая терапия бензодиазепином необходима для пациентов, принимавших флуконазол, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов, а также следует тщательно наблюдать пациентов.

Карбамазепин: Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина, и наблюдается повышение уровня карбамазепина в плазме  на 30%. Существует риск развития токсичности карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от показателей концентрации доза /эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: Некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются CYP3A4. Флуконазол  может  увеличить системное  воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется часто контролировать нежелательные явления.

Целекоксиб: В ходе сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг ежедневно) и целекоксибом (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба увеличилась, соответственно, на 68% и 134%. Может понадобиться снижение  дозы целекоксиба наполовину при его одновременном приеме с флуконазолом

Циклофосфамид: Комбинированная терапия циклофосфамидом и флуконазолом приводит к увеличению билирубина и креатинина в  плазме. Эту комбинацию можно использовать до того,  как появится риск повышения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: Был зафиксирован один смертельный исход интоксикации фентанилом из-за возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, на здоровых добровольцах было доказано, что флуконазол значительно задерживает выведение фентанила. Повышенная концентрация фентанила может привести к угнетению дыхания. Пациенты должны тщательно следить за потенциальным риском угнетения дыхания. Может потребоваться корректировка дозы фентанила.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента  А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы): Риск миопатии и рабдомиолиза (острый некроз скелетных мышц)  повышается при одновременном приеме флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых через CYP3A4, таких как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, таких как флувастатин. Если необходимо одновременное лечение этими препаратами, пациента следует наблюдать на предмет симптомов миопатии, рабдомиолиза и уровень креатинкиназы. Прием ингибиторов HMG-CoA редуктазы следует прекратить, если будет зафиксировано заметное повышение креатинкиназы, либо будет диагностирована миопатия/рабдомиолиз, или возникнет такое подозрение.

Циклоспорин: Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. В ходе одновременного лечения флуконазолом в дозе 200 мг в день и циклоспорином (2,7 мг/кг/день) было зафиксировано 1,8-кратное увеличение AUC циклоспорина. Эта комбинация может быть использована при сокращении дозы циклоспорина в зависимости от концентрации циклоспорина.

Эверолимус: хотя нет данных по исследованиям in vivo и  in vitro, флуконазол может повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке путем ингибирования CYP3A4.

Сиролимус:  флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в сыворотке предположительно путем ингибирования метаболизма сиролимуса через CYP3A4 и Р-гликопротеин. Эта комбинация может быть использована при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/показателей концентрации.

Такролимус: Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке при его пероральном приеме до 5 раз за счет ингибирования

метаболизма такролимуса через CYP3A4 в кишечнике. Никаких существенных фармакокинетических изменений при внутривенном введении такролимуса не наблюдалось. Повышенные уровни такролимуса были связаны с нефротоксичностью. Пероральную дозу такролимуса следует уменьшить в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: Флуконазол угнетает метаболизм лозартана к его активному  метаболиту  (Е-31 74), который отвечает  за большую часть  антагонизма  рецепторов ангиотензина II, который происходит  во время приема Лозартаном. Следует регулярно контролировать кровяное давление пациентов.

Метадон: Флуконазол может повысить концентрацию метадона в сыворотке. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличились на 23% и 81%, соответственно при одновременном приеме с флуконазолом, по сравнению с приемом только  флурбипрофена. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен]  были увеличены  на 15% и 82%, соответственно, когда флуконазол  назначался одновременно  с рацемическим ибупрофеном  (400 мг) по сравнению с  монотерапией последнего.

Хотя специальных исследований не проводилось, флуконазол  может  усилить  системное воздействие  других  НПВП, которые метаболизируются  посредством СYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый  мониторинг выявление побочного  действия  и токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин: Флуконазол угнетает печеночный метаболизм фенитоина. Одновременный неоднократный прием 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно вызвал увеличение AUC24 фенитоин на 75% и C_min на 128%. При одновременном приеме следует контролировать уровни концентрации фенитоина в сыворотке, чтобы избежать токсичности фенитоина.

Преднизон: Был зафиксирован случай, когда у пациента с трансплантированной печенью, проходивший терапию преднизоном, развилась острая недостаточность коры надпочечников после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом. Прекращение приема флуконазола, предположительно, вызвало повышенную активность CYP3A4, которая привела к увеличению метаболизма преднизона. Пациентов, продолжительное время принимающих флуконазол и преднизон, следует тщательно контролировать на предмет недостаточности коры надпочечников после прекращения приема флуконазола.

Рифабутин: Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке, что приводит к повышению AUC рифабутина до 80%. Были зафиксированы случаи увеитов у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и рифабутин. При комбинированной терапии следует принимать во внимание симптомы токсичности рифабутина.

Саквинавир: Флуконазол увеличивает AUC и C_max саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно за счет ингибирования печеночного метаболизма саквинавира путем CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавир не изучено, и может быть более выраженным. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины: Флуконазол удлиняет период полувыведения из сыворотки пероральных препаратов сульфонил-мочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых добровольцев при их одновременном приеме.

При совместном приеме рекомендуется частый мониторинг уровня глюкозы в крови и соответствующее  уменьшение  дозы сульфонилмочевины.

Теофиллин: Флуконазол повышает уровень теофиллина в плазме крови. В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов, прием флуконазола по 200 мг в день в течение 14 дней вызвал снижение среднего значения клиренса теофиллина на 18%. Необходимо тщательно наблюдать больных, принимающих  флуконазол  и теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.

Алкалоиды барвинка: хотя это взаимодействие не изучалось, флуконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина) и привести к нейротоксичности, которая может быть связана с тормозящим воздействием на CYP3A4.

Витамин А: По данным отчета о зафиксированном случае, у одного пациента, принимавшего одновременно полностью-транс-ретиноевую кислоту (кислотная  форма витамина А) и флуконазол, развились нежелательные эффекты, связанные с ЦНС, в виде псевдоопухоли Cerebri, которые исчезли после прекращения приема флуконазола. Эта комбинация может применяться, но следует учитывать возникновение нежелательных эффектов, связанных с центральной нервной системой (ЦНС).

Вориконазол: (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4): Одновременный пероральный прием вориконазола (400 мг каждые 12 часов 1 день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в 1 день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 8 здоровых мужчин привел к повышению C_max и AUCτ вориконазола в среднем на 57% (90% CI: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%), соответственно. Снижение дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не помогает устранить этот эффект. Рекомендуется контролировать побочные эффекты, связанные с вориконазолом, если вориконазол назначается сразу после флуконазола.

Зидовудин: Флуконазол повышает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно, в связи с примерно 45%-ным снижением клиренса  зидовудина после перорального приема. Период полувыведения зидовудина также был увеличен примерно на 128% после комбинированного приема с флуконазолом. Пациенты, принимающие эту комбинацию, должны контролироваться на предмет развития побочных реакций, связанных с зидовудином. Можно рассмотреть вероятность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: Открытое, рандомизированное, трехнаправленное перекрестное исследование 18 здоровых субъектов оценивало влияние одной дозы азитромицина в концентрации 1200 мг на фармакокинетику одной пероральной дозы флуконазола в концентрации 800 мг, а также воздействие флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином зафиксировано не было.

Оральные контрацептивы: Было проведено два фармакокинетических исследования комбинированных оральных контрацептивов с использованием нескольких доз флуконазола. Значимых эффектов на уровень  гормонов при приеме 50 мг флуконазола зафиксировано не было, в то время как при дозе 200 мг в день AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела повысился, соответственно, на 40% и 24%. Таким образом, многократный прием флуконазола в этих дозах вряд ли может оказать  воздействие на эффективность комбинированных  оральных  противозачаточных препаратов.

Ивакафтор: одновременный прием с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), увеличивает воздействие ивакафтора в три раза, а гидроксилметиливакафтора (М1) в 1,9 раза. Для пациентов, получающих комбинированную терапию с умеренными ингибиторами CYP3A, такими как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Печеночная недостаточность

Флуконазол был связан с редкими случаями серьезного токсичного воздействия на печень, в том числе с летальным  исходом, в первую очередь у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случаях гепатотоксичности, связанной с флуконазолом, очевидная взаимосвязь с общей суточной дозой, продолжительностью терапии, полом и возрастом пациента не наблюдалась. Гепатотоксичное воздействие флуконазола, как правило, было обратимым после прекращения терапии.

Пациенты, у которых были нарушены функции печени во время терапии флуконазолом, должны тщательно следить за развитием более серьезных повреждений печени.

Пациент должен быть проинформирован о наводящих симптомах серьезного воздействия на печень (в частности, об астении, анорексии, постоянной тошноте, рвоте и желтухе). Лечение флуконазолом следует немедленно прекратить, и пациент должен обратиться к врачу.

Сердечнососудистая система

Некоторые азолы, включая флуконазол, были связаны с удлинением интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ).

 Микомакс^® следует назначать с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями. Одновременный прием других лекарственных средств, удлиняющих  интервал QT и метаболизирующихся через цитохром Р450 (CYP) 3A4, противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Недостаточность коры надпочечников

Кетоконазол известен как средство, вызывающее недостаточность коры надпочечников, и это также может, хотя и редко, относиться к флуконазолу.

Недостаточность коры надпочечников, связанная с комбинированной терапией с преднизоном, описывается в разделе «Лекарственные

взаимодействия».

Галофантрин   удлиняет  интервал QT в рекомендуемой терапевтической дозе и является субстратом для CYP3A4. Соответственно, одновременный прием флуконазола и галофантрина не рекомендуется (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Дерматологические реакции

Во время лечения флуконазолом, у пациентов в очень редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. ВИЧ-позитивные   пациенты более склонны к развитию тяжелых кожных реакций на многие лекарственные препараты. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появится сыпь, связанная с приемом  флуконазола, дальнейшее лечение этим лекарственным препаратом следует прекратить. Если сыпь появится у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и прекратить прием флуконазола, если разовьются буллезные поражения или мультиформная эритема.

Гиперчувствительность

В редких случаях сообщалось об анафилаксии (см. раздел «Противопоказания»).

Цитохром  P450

Флуконазол является мощным ингибитором CYP2C9 и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором CYP2C19. Пациентов, принимающих Микомакс^® одновременно с лекарственными препаратами с узким терапевтическим окном, метаболизируемым через CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, следует контролировать (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Терфенадин

Совместный прием флуконазола в дозах ниже 400 мг в день и терфенадина следует тщательно контролировать (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Вспомогательные вещества

Капсула Микомакс®100 мг содержит 23.50 мг моногидрат лактозы, капсула Микомакс®150 мг содержит 35.2  мг моногидрат лактозы  Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Беременность

Имеются сообщения о множественных  врожденных аномалиях (в том числе о брахицефалии, дисплазии ушей, гигантском переднем родничке, бедренном изгибе и радиоплечевом синостозе) у младенцев, чьи матери на протяжении трех или более месяцев лечились высокими дозами (400-800

мг в день) флуконазола от кокцидиоидомикоза. Взаимосвязь между приемом флуконазола и этими явлениями остается неясной.

Данные  нескольких  сотен  беременных  женщин,  принимавших стандартные дозы (<200 мг/сут) флуконазола, применявшегося в качестве однократной или многократной дозы в первом триместре, не показали повышения риска нежелательного воздействия на плод.

Микомакс^® в стандартных дозах при краткосрочном лечении не следует применять во время беременности без острой необходимости. Микомакс^® в высокой дозе и/или при длительном приеме не следует применять во время беременности, за исключением потенциально угрожающих жизни инфекций.

Использование во время кормления грудью

Флуконазол проникает в грудное молоко, где достигает концентрации ниже, чем в плазме. Грудное вскармливание можно поддерживать после однократного приема стандартной дозы флуконазола на уровне 200 мг или ниже. Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном приеме или после высокой дозы флуконазола.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не проводились исследования воздействия Микомакса^® на способность к вождению или управлению  техникой. Пациентов следует предупредить о потенциальной возможности головокружения или судорог (см. раздел «Побочные эффекты») при приеме Микомакса^®, а также рекомендовать не управлять автомобилем либо техникой при появлении любого из этих симптомов.

 

Микомакс^® может быть назначен либо  перорально,  либо  путем внутривенной инфузии, способ применения  зависит от клинического состояния пациента.  При переходе  с  внутривенного пути введения  к пероральному, или наоборот, нет необходимости изменять суточную дозу.

Капсулы следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, независимо от  приема пищи. Лечение  может быть продолжено  до получения результатов посева культур и других лабораторных исследований. Однако, как только станут известны результаты этих исследований,  противоинфекционная терапия  должна быть скорректирована соответствующим образом. Следует изучить официальные инструкции по применению  противогрибковых препаратов.

Ежедневная доза должна   основываться на основании характера  и степени  тяжести  грибковой инфекции. Терапия для тех видов инфекций, требующих лечение многоразовыми дозами, должна продолжаться пока клинические показатели лабораторных тестов не покажут, что активная грибковая инфекция прошла.

Недостаточный период лечения может привести к рецидиву инфекции.

Не все  необходимые дозы могут быть  достигнуты при использовании Микомакс^®  капсулы по 100 мг  и 150 мг. В  данном случае можно использовать  Микомакс^® сироп  для получения нужной дозы.

Лечение

• При криптококковом менингите в первый день обычно назначают   400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200 – 400 мг 1 раз в сутки.  Продолжительность лечения обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель. В случае угрозы жизни, ежедневную дозу можно увеличить до 800 мг.
• При поддерживающей терапии для профилактики криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива, ежедневная доза составляет 200 мг в день. Принимать в течение неограниченного периода времени в суточной дозировке 200 мг.
• При кокцидиоидомикозе суточная доза составляет от 200 до 400 мг в день. Курс лечения составляет от 11 до 24 месяцев или дольше в зависимости  от пациента. Дозировка 800 мг в день может быть назначена при некоторых инфекциях, особенно при менингите.
• При инвазивном кандидозе начальная доза составляет 800 мг в  первый  день, затем продолжающая доза – 400 мг в сутки.
• В целом, рекомендуемая продолжительность терапии при  кандидемии составляет 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и разрешения признаков и симптомов, свойственных кандидемии

Лечение   кандидоза слизистых:

• При кандидозе полости рта и глотки начальная доза составляет от 200 мг до 400 мг в первый день, затем переходят на поддерживающую терапию  от  100 до 200 мг в сутки. Курс лечения составляет от 7 до 21 дня  (до наступления ремиссии кандидоза полости рта и глотки). Более  длительные периоды лечения могут быть использованы у пациентов с тяжелым нарушением функций иммунной системы.
• При кандидозе пищевода: начальная доза составляет от 200 мг до 400 мг в первый  день,  затем переходят на   поддерживающую  терапию  от  100 до 200 мг в сутки.   Курс лечения составляет  от 14 до 30 дней   (до наступления ремиссии кандидоза пищевода). Более  длительные периоды  лечения   могут быть использованы у пациентов с тяжелым нарушением  функций иммунной системы.
• Кандидурия: от 200 до 400 мг в сутки. Курс лечения составляет от 7 до 21 дня. Более  длительные периоды  лечения   могут быть использованы у пациентов с тяжелым нарушением  функций иммунной системы.
• Хронический атрофический кандидоз: 50 мг в день в течение 14 дней.
• Хронический кандидоз слизистых: суточная доза составляет от 50 до 100 мг в день. Курс лечения может составлять до 28 дней. Более длительные периоды зависят от тяжести инфекции или выраженности снижения иммунитета и инфекции.

Профилактика   рецидива кандидоза слизистых  у пациентов со СПИД, которые имеют  высокий риск  рецидива:  

При кандидозе полости рта и глотки, кандидозе пищевода: ежедневная доза составляет  от 100 до 200 мг в день  либо  по 200  мг 3 раза  в неделю.

Для пациентов с хронической иммуносупрессией  период лечения не  определен.

Генитальный  кандидоз:

При остром вагинальном  кандидозе, кандидозном  баланите   суточная доза составляет  150 мг. Принимается однократно.

При лечении и профилактике рецидива вагинального кандидоза  (4 и более эпизодов в год) рекомендовано  150 мг каждый третий день  (в 1-й день,  4-й день и 7-й день), т.е., в целом, пациент получит три  дозы.  Затем переходя на поддерживающую терапию  по 150 мг  1 раз в неделю.  Курс лечения для поддерживающей терапии: 6 месяцев.

Дерматомикозы :

При дерматофитии стоп, микозе гладкой кожи, паховом дерматомикозе, кандидозной инфекции суточная доза составляет 150 мг один раз в неделю или  50 мг  один раз в день.  Курс лечения составляет от 2 до 4 недель, при  лечении дерматофитии стоп может потребоваться  удлинение периода лечения до 6 недель.

При отрубевидном лишае доза составляет от 300 до 400 мг один раз в неделю. Курс лечения составляет  от 1 до  3 недель. Либо  можно принимать по  50 мг один раз в день  в течение 2 - 4  недель.

При онихомикоз:  доза составляет  150 мг  один раз в неделю.

Лечение должно продолжаться до полного  замещения пораженного ногтя здоровым. Обычно этот процесс  продолжается в течение  3-6 месяцев, а при поражении ногтей больших пальцев ног – в течение 6 – 12 месяцев. Скорость роста ногтей является  очень индивидуальной и зависит от возраста пациента. После  излечивания хронической ногтевой инфекции  возможно сохранение деформации ногтевых пластинок.

Профилактика кандидозной инфекции у пациентов с длительной нейтропенией. 

Суточная доза составляет от 200 до 400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до начала ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после восстановления от нейтропении, пока число нейтрофилов не поднимется выше 1000 клеток на мм³.

Отрубевидный    лишай
Изучался прием флуконазола для лечения  отрубевидного  лишая у детей. Было выявлено, что его эффективность не превосходит эффективность гризеофульвина, а общий уровень успеха лечения составил менее 20%. Таким образом, Микомакс^® не следует применять для лечения  отрубевидного лишая.

Криптококкоз

Доказательства эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других локализаций (например, легочного и кожного криптококкоза) ограничены, что не позволяет дать рекомендации по дозировке.

Глубокие эндемические микозы

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, лимфо-кожный споротрихоз и гистоплазмоз, ограничены, что не позволяет дать рекомендации по дозировке.

 Особые группы:

Пожилые пациенты

Дозировку необходимо скорректировать с учетом функции почек (см. раздел «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность

Однократная терапевтическая доза не требует корректировок. У больных (в том числе у детей) с нарушением функции почек, которым назначено многократное применение  флуконазола, следует ввести начальную дозу в объеме  от 50 мг до 400 мг, исходя из рекомендуемой суточной дозы для

соответствующего показания. После этой начальной дозы, суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитать на основе следующей таблицы:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент от рекомендуемой дозы
> 50	100%
≤ 50 (без диализа)	50%
Регулярный диализ	100% после каждого диализа

Пациенты,  проходящие  регулярный  диализ,  должны  получать  100%  от

рекомендуемой дозы после каждого диализа; в дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать пониженную дозу, в зависимости от клиренса креатинина

Печеночная недостаточность

Имеются лишь ограниченные данные относительно воздействия препарата на пациентов с нарушением функции печени, поэтому флуконазол следует назначать больным с дисфункцией печени с осторожностью (см. разделы

«Особые указания» и «Побочные эффекты»).

 Дети

Детям не следует превышать максимальную дозу   400 мг в день. Как и у взрослых, при сходных инфекциях, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Микомакс® назначается 1 раз в день, однократно. Фармакокинетика  флуконазола у детей с почечной недостаточностью не была изучена.

Дети до 11 лет

Флуконазол принимается каждый день  в одноразовой дозе. При кандидозе слизистых оболочек у детей 6 лет и старше доза Микомакса® составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения постоянных  равновесных концентраций может быть назначена ударная доза 6 мг/кг.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести

заболевания. Поддерживающая терапия для профилактики рецидива у детей высокого риска – 6 мг/кг/сут. Для профилактики инфекций Candida

у больных с иммунодефицитом, считающихся в группе риска вследствие нейтропении, получающих цитотоксичную химиотерапию или лучевую терапию, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

Подростки 12-17 лет

В зависимости от веса и  степени пубертатного развития, лечащему врачу необходимо оценить, какая дозировка (взрослая или детская) является наиболее подходящей. Клинические данные   показывают, что у детей флуконазол выводится быстрее, чем у взрослых. Чтобы достичь сопоставимого  системного  воздействия,  следует  учесть,  что  доза  на

уровне 100, 200 и 400 мг у взрослых соответствует 3, 6 и 12 мг/кг у детей. Безопасность и эффективность показаний при генитальном кандидозе у детей не была установлена. Если лечение генитального кандидоза является обязательным у подростков (от 12 до 17 лет), дозировка должны быть такой же, как и для взрослых.

Способ применения

Микомакс^® можно вводить перорально или путем внутривенной инфузии. Метод  введения  зависит от клинического состояния пациента. При переходе с внутривенного на пероральный способ введения или наоборот нет необходимости менять суточную дозу.

Капсулы следует проглатывать целиком, независимо от приема пищи.

Симптомы: При передозировке Микомакса^® фиксировались галлюцинации и параноидальное поведение.

Лечение: В случае передозировки достаточно провести симптоматическое лечение (с поддерживающими мерами и промыванием желудка, при необходимости). Флуконазол выводится, в основном, с мочой; принудительный значительный диурез, вероятно, увеличит скорость выведения. Трехчасовой сеанс гемодиализа снижает уровень препарата в плазме примерно на 50%.

Наиболее частыми (>1/10) побочными реакциями являются головная боль, боли в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, а также щелочной фосфатазы в крови, и сыпь.

В ходе приема Микомакса^® фиксировались следующие побочные реакции с такой частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто

(≥ 1/1000 - <1 / 100); редко (≥ 1/10 000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить из имеющихся данных).

Часто

• головная боль
• тошнота, рвота, боль в животе, диарея
• повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня

    аминотрансфераз (АЛТ и АСТ)

• сыпь (см. раздел «Особые указания»)

   Нечасто         

• анемия
• снижение аппетита
• бессонница, сонливость
• судороги, головокружение, парестезия, извращение вкуса
• вертиго
• запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту
• холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина
• Лекарственный дерматит*) (см. раздел «Особые указания»), крапивница

(см. раздел «Особые указания»), зуд

-   повышенное потоотделение

-   миалгия

-   усталость, недомогание, слабость, лихорадка

Редко

• агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
• анафилаксия
• гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия
• тремор
• желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT

      (см. раздел «Особые указания»)

• печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит,

    гепатоцеллюлярные повреждения

• токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный
• дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция
• *)включая стойкую лекарственную сыпь

Дети

Характер и частота побочных реакций и лабораторных нарушений, зафиксированных в ходе педиатрических клинических испытаний, за исключением показаний при лечении генитального кандидоза, сопоставима с результатами, наблюдаемыми у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

 

По 7 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ и фольги алюминиевой. По 1, 4 или 10 контурных упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 25 ^оС.

Хранить в месте недоступном для детей!

3 года

Препарат нельзя применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.