Исследования in vitro
Метаболизм силденафила в основном опосредуется изоформами 3A4 (основной путь) и 2C9 (второстепенный путь) цитохрома P450 (CYP). Следовательно, ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов могут увеличивать клиренс силденафила.
Исследования in vivo
Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических испытаний показал снижение клиренса силденафила при совместном применении с ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Хотя у этих пациентов не наблюдалось увеличения частоты нежелательных явлений, при одновременном применении силденафила с ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть начальную дозу 25 мг.
Совместное введение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, который является сильнодействующим ингибитором P450, в стабильном состоянии (500 мг дважды в день) с силденафилом (разовая доза 100 мг) привело к увеличению Cmax силденафила на 300% (4 раза) и увеличение AUC силденафила в плазме на 1000% (11 раз). Через 24 часа уровни силденафила в плазме все еще составляли примерно 200 нг/мл по сравнению с примерно 5 нг/мл при введении только силденафила. Это согласуется с выраженным действием ритонавира на широкий спектр субстратов цитохрома P450. Силденафил не влиял на фармакокинетику ритонавира. На основании этих фармакокинетических результатов одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется, и в любом случае, максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.
Совместное введение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4, в стабильном состоянии (1200 мг три раза в сутки) с силденафилом (разовая доза 100 мг) привело к увеличению Cmax силденафила на 140% и увеличению AUC силденафила на 210%. Силденафил не влиял на фармакокинетику саквинавира. Ожидается, что более сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут иметь больший эффект.
Когда однократная доза силденафила 100 мг вводилась с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в стабильном состоянии (500 мг два раза в день в течение 5 дней), наблюдалось увеличение системной экспозиции силденафила (определяет по значению AUC) на 182%.
У нормальных здоровых мужчин-добровольцев не было доказательств влияния азитромицина (500 мг в день в течение 3 дней) на AUC, Cmax, tmax, константу скорости элиминации или последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома P450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, вызывал увеличение концентрации силденафила в плазме на 56% при совместном применении с силденафилом (50 мг) здоровым добровольцам.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4-опосредованного метаболизма в стенке кишечника и может вызывать умеренное повышение уровня силденафила в плазме крови.
Разовые дозы антацида (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияли на биодоступность силденафила.
Хотя исследования специфического взаимодействия не проводились для всех лекарственных средств, популяционный фармакокинетический анализ не показал влияния сопутствующего лечения на фармакокинетику силденафила, ингибиторов CYP2C9 (таких как толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторов CYP2D6 (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические препараты). антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, антагонисты бета-адренорецепторов или индукторы метаболизма цитохрома Р450 (такие как рифампицин, барбитураты).
В исследовании с участием здоровых добровольцев мужского пола совместное применение антагониста эндотелина, бозентана (умеренного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесном состоянии (125 мг два раза в день) с силденафилом в стабильном состоянии (80 мг три раза в день) приводили к снижению AUC и Cmax силденафила на 62,6% и 55,4% соответственно. Таким образом, ожидается, что одновременное применение сильных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, вызовет большее снижение концентрации силденафила в плазме.
Никорандил является гибридом активатора калиевых каналов и нитрата. За счет нитратного компонента он потенциально способен вступать в серьезные взаимодействия с силденафилом.
Влияние силденафила на другие лекарственные препараты
Исследования in vitro
Силденафил является слабым ингибитором изоформ 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома P450 (IC50> 150 мкМ). Учитывая, что пиковая концентрация силденафила в плазме составляет приблизительно 1 мкМ после рекомендованных доз, маловероятно, что силденафил изменит клиренс субстратов этих изоферментов.
Нет данных о взаимодействии силденафила и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин или дипиридамол.
Исследования in vivo
В соответствии с известными эффектами силденафила на путь оксида азота/цГМФ, силденафил, как было показано, усиливает гипотензивное действие нитратов, поэтому его совместное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано.
Риоцигуат:
Доклинические исследования показали аддитивный эффект снижения системного артериального давления при сочетании ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5. Не было доказательств благоприятного клинического эффекта комбинации в исследуемой популяции. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, включая силденафил, противопоказано.
Одновременный прием с альфа-адреноблокаторами
Одновременное назначение силденафила пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, может привести к симптоматической гипотензии у некоторых чувствительных пациентов. Наиболее вероятно, это может наблюдаться в течение 4 часов после приема силденафила.
В трех конкретных исследованиях лекарственного взаимодействия альфа-блокатор доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) вводили одновременно пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), стабилизированной на терапии доксазозином. . В этих исследуемых популяциях означает дополнительное снижение артериального давления в положении лежа на спине на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. И 8/4 мм рт. ст., а также означает дополнительное снижение артериального давления стоя на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст., соответственно. При одновременном назначении силденафила и доксазозина пациентам, стабилизировавшимся на терапии доксазозином, сообщалось о редких пациентах, у которых наблюдалась симптоматическая постуральная гипотензия. Эти сообщения включали головокружение предобморочного состояния, но не обмороки.
При совместном применении силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), оба из которых метаболизируются CYP2C9, значительных взаимодействий не наблюдалось.
Силденафил (в дозе 50 мг) не способствует увеличению времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты (в дозе 150 мг).
Силденафил (в дозе 50 мг) не способствует усилению гипотензивного действия алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг/дл.
Объединение следующих классов антигипертензивных препаратов: диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, антигипертензивные лекарственные средства (вазодилататоры и центрально действующие), адреноблокаторы нейронов, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы альфа-адренорецепторов, не выявило различий профиля побочных эффектов у пациентов, принимающих силденафил, по сравнению с лечением плацебо. В конкретном исследовании взаимодействия, в котором силденафил (в дозе 100 мг) вводили одновременно с амлодипином пациентам с гипертонией, наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления в положении лежа на спине на 8 мм рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лежа на спине составило 7 мм рт. ст. Это дополнительное снижение артериального давления было такого же уровня, как и при введении только силденафила здоровым добровольцам.
Силденафил (в дозе 100 мг) не влиял на фармакокинетику устойчивого состояния ингибиторов протеазы ВИЧ, саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами CYP3A4.
При одновременном применении с бозентаном силденафил в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) вызывает повышение AUC и Cmax бозентана (125 мг два раза в сутки) на 49,8% и 42%, соответственно, у мужчин.
